Резус фактор может меняться в течение жизни

Резус-фактор — ключевой компонент системы групп крови, традиционно считается постоянным на протяжении жизни. Однако недавние исследования показывают, что он может изменяться под воздействием болезней, трансфузий и беременности. Понимание этих изменений важно для медицины, так как влияет на выбор методов лечения, безопасность переливаний и управление беременностью. Эта статья объяснит механизмы изменения резус-фактора и его значение для здоровья.

Почему это невозможно?

Группа крови и резус-фактор — генетически определенные характеристики, формирующиеся в утробе матери и остающиеся неизменными на протяжении жизни. Эти показатели передаются от родителей.

Гены, отвечающие за группу крови и выработку агглютининов и агглютиногенов, находятся на длинном плече 9-й хромосомы. Поэтому свойства крови не изменяются ни с возрастом, ни в результате переливания.

Существует миф о том, что эпигенетические изменения могут влиять на гены или приводить к различному ДНК в клетках. Хотя такие изменения могли бы объяснить вариации в свойствах эритроцитов, научных доказательств этому нет, и такие случаи крайне редки.

Чаще всего впечатление о смене группы крови возникает из-за диагностических ошибок в анализах. Во время беременности и при определенных заболеваниях условия могут затруднять точное определение группы крови, что приводит к путанице. В таких случаях характеристики могут изменяться под воздействием гормонов, вирусов или токсинов, что делает результаты анализа ненадежными.

Эксперты в области медицины и генетики отмечают, что резус-фактор, определяющий наличие или отсутствие определенного белка на поверхности эритроцитов, в большинстве случаев остается стабильным на протяжении жизни человека. Однако в редких случаях могут происходить изменения, связанные с определенными медицинскими состояниями или процедурами. Например, трансфузии крови, трансплантации органов или некоторые заболевания могут влиять на резус-статус. Важно отметить, что такие изменения не являются нормой и требуют внимательного наблюдения со стороны медицинских специалистов. Исследования в этой области продолжаются, и ученые стремятся лучше понять механизмы, которые могут приводить к изменениям резус-фактора, что может иметь значительные последствия для трансфузиологии и акушерства.

Меняется ли резус-фактор в течение жизни и почему разные лаборатории могут давать разные результаты?

Краткие сведения о существующих группах и методах их определения

Разберемся в том, как вообще проводится определение и почему могут возникать ошибки.

Современная медицина использует классификацию по системе АВ0, которая выделяет четыре группы крови и резус фактор (Rh). Резус может быть положительным (Rh+) и отрицательным (Rh-). При наличии на поверхности эритроцитов антигена D, обозначают резус – плюс, при отсутствии – минус.

Кровь состоит из плазмы и клеточных элементов – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. В плазме находятся агглютинины (α и β) – антитела, а в эритроцитах агглютиногены (А и В) – антигены. При взаимодействии одноименных антигенов и антител происходит процесс гемагглютинации – склеивания лейкоцитов. На основе этой реакции проводится определение группы и осуществляется переливание. Если осуществить переливание несовместимой крови, то возможен процесс гемагглютинации в сосудах, что вызывает серьезные осложнения или летальный исход.

Классификация крови по системе АВ0:

• I – называется нулевой (0). В плазме содержит агглютинины α и β, но не имеет антигенов А и В;
• II – обозначается А. Имеет в составе агглютинин β и агглютиноген А в оболочке эритроцитов;
• III – называется В. Для нее характерно наличие антигена В и содержание в плазме антитела α;
• IV – обозначается АВ, так как содержит антигены А и В, но не имеет антител α и β.

Определяют группу крови двумя способами: с помощью стандартных сывороток и синтетических цоликлонов. Сыворотки изготавливают на станции переливания и запаивают в ампулы. Цоликлоны – это специальные растворы, которые содержат аналоги агглютининов α и β.

Во время анализа проводят смешивание капли исследуемой крови с сыворотками или растворами, оценивают результат в течение 5 минут. На основании появления гемагглютинации (склеивания эритроцитов и образования крупинок) делают выводы о наличии или отсутствии тех или других агглютиногенов и определяют групповую принадлежность.

Интересные факты

Вот несколько интересных фактов о резус-факторе и его изменениях:

1. Изменения в результате медицинских процедур: В редких случаях резус-фактор может изменяться после трансфузий крови или трансплантации органов. Если человек получает кровь с другим резус-фактором, это может привести к изменению его собственного резус-фактора.

2. Влияние на беременность: У женщин резус-фактор может измениться в результате беременности. Если у матери резус-отрицательный фактор, а у плода резус-положительный, это может привести к резус-конфликту, который требует медицинского вмешательства. В некоторых случаях, после родов, у женщины может измениться резус-фактор.

3. Генетические мутации: Хотя резус-фактор в основном определяется генетически, существуют редкие случаи, когда мутации в генах могут привести к изменению резус-фактора. Это может быть связано с изменениями в экспрессии генов, отвечающих за синтез резус-протеинов на поверхности эритроцитов.

Эти факты подчеркивают, что резус-фактор — это не всегда статичная характеристика, и его изменения могут иметь важные медицинские последствия.

Может ли измениться резус-фактор @DrOlenaB

Откуда берутся мифы об изменении группы крови в течение жизни?

В медицинской практике важно установить характеристики и параметры крови пациента. Мифы о возможных изменениях групповой принадлежности крови возникают из-за неверных результатов анализов. Ошибки могут происходить по различным причинам, о которых мы расскажем.

Во время беременности и после родов

В период вынашивания малыша у женщин происходит множество гормональных, гуморальных и физиологических изменений в организме. Значительно возрастает количество эритроцитов, а количество агглютиногенов наоборот, уменьшается. Это может привести к тому, что во время анализа не происходит склеивание эритроцитов.

В результате – исследование может показывать 1 группу, когда на самом деле беременная имеет 2, 3 или 4.

Исходя из этого, можно сделать вывод, что беременность не может сменить группу крови. У будущих мам всего лишь наблюдается изменение выработки кровяных клеток и веществ, которые помогают определить группу. Через несколько месяцев после родов количество эритроцитов уменьшится и анализ снова будет достоверным.

Резус-отрицательная кровь: экзотическая родословная и необычные способности

При переливании крови

Пациентам переливают кровь, соответствующую их группе. В критических ситуациях можно использовать кровь первой группы (0), так как она универсальна. Если провести анализ сразу после переливания, результаты могут показать, что группа крови пациента стала первой. На самом деле группа не меняется, изменяются только результаты анализа.

При пересадке костного мозга

Кроветворным органом является костный мозг, который находится внутри костей.

Теоретически, группа крови может смениться, если костный мозг человека уничтожен и ему нужна пересадка, а у донора другая группа. Хотя в таких случаях, перед пересадкой обычно и подбирают донора с похожими антигенными свойствами.

Кроме параметров крови должен подходить и генотип мужчины или женщины. Ведь при несоответствии антигенного профиля донора и реципиента может возникнуть иммунная реакция и отторжение пересаженного органа. Поэтому на практике, изменение групповой принадлежности после пересадки костного мозга все же вряд ли возможно.

В результате ошибок, возникающих при проведении анализа

В ходе исследования могут возникать ошибки, вызванные:

• некорректным выполнением процедуры;
• нарушением правил забора крови;
• недостаточной квалификацией сотрудников;
• несоблюдением правил проведения реакции;
• неправильным размещением реагентов;
• отсутствием контрольной реакции;
• использованием некачественных сывороток;
• неверным соотношением крови и реагентов;
• несоблюдением условий транспортировки;
• хранением образцов при неподходящей температуре;
• неверной интерпретацией результатов.

Термин «плавающая» группа крови и резус-фактор не существует в официальной медицине. Он возник из-за колебаний результатов анализов, которые указывают на ошибки в текущем или предыдущем исследовании. Кровь не меняет свой резус-фактор или групповую принадлежность.

Неправильная температура проведения исследования также может привести к вариациям в результатах. В образцах крови могут присутствовать холодовые агглютинины, которые при температуре ниже 15 градусов вызывают склеивание эритроцитов. Этот процесс, называемый холодовой агглютинацией, может привести к ошибочным результатам анализа.

Из-за трудноопределимой группы крови

А(II) и AB(IV) в эритроцитах содержат антиген А, который может быть двух видов: А1 и А2.

Эритроциты с антигенами А2 характеризуются низкими агглютинационными свойствами по сравнению с А1.

Если в крови присутствуют эстраагглютинины a1 и a2, то во время анализа сыворотка с А2 и a1 агглютинирует эритроциты с А1. Данное обстоятельство может приводить к неправильным выводам, но саму группу также изменить не может.

Кровяной химеризм

Кровяной химеризм — это состояние, при котором в организме находятся эритроциты с различными генетическими характеристиками и группами крови. Выделяют три основных типа:

• Истинный химеризм. Возникает у гетерозиготных близнецов в процессе внутриутробного развития, когда в их кровеносной системе присутствуют два типа эритроцитов. После рождения анализ провести сложно из-за наличия эритроцитов с разными группами крови, но через несколько месяцев один тип клеток исчезает, и можно провести анализ.
• Трансфузионный химеризм. Наблюдается при многократных переливаниях или при переливании больших объемов эритроцитарной массы первой группы (0) людям с группами крови второй (А) или третьей (В).
• Эритроцитарный химеризм. Возникает после аллогенной трансплантации костного мозга. Идеально, эритроциты донора должны полностью заменить клетки пациента, но сразу после операции может наблюдаться частичный химеризм, когда присутствуют как родные, так и трансплантированные клетки. Со временем возможен полный донорский химеризм, при котором все клетки заменяются донорскими.

Другие причины

При ряде заболеваний организма наблюдается неспецифическая агглютинация эритроцитов, когда эритроциты могут агглютинироваться любой сывороткой. Такая ситуация наблюдается при аутоимунной гемолитической анемии, аутоимунных болезнях, гемолитической патологии новорожденных. При этом провести исследование невозможно, так как все во всех образцах наблюдается склеивание красных кровяных телец.

При циррозе печени, обширных ожогах, сепсисе наблюдается повышенная агглютинабельность. Исследуемые клетки склеиваются даже в физиологическом растворе.

При лейкозе, раковых заболеваниях, талассемии возникает сниженная агглютинабельность и провести анализ также невозможно. Болезни вызывают временные изменения, которые исчезают после лечения.

Группа крови, как и резус-фактор – это постоянные показатели человеческого организма. А их основа генетически заложена с момента начала внутриутробной жизни. Однако нередко встречаются сообщения о том, что при различных обстоятельствах у человека меняется группа крови. Почему это возможно и опасно ли это для нашего здоровья? Или данный процесс является совершенно нормальным? Давайте разбираться…

Изменение группы крови с течением жизни

Ситуации, когда группа крови меняется без видимых причин, в медицине редки. Костный мозг здорового человека постоянно производит однотипные кровяные клетки, что определяется его ДНК. На поверхности эритроцитов находятся специфические белковые антигены, позволяющие установить резус-фактор и отнести кровь к одной из четырех групп: 1, 2, 3 или 4.

Медицинские специалисты считают, что изменение группы крови и резус-фактора у здорового человека невозможно на протяжении жизни. Если такие изменения фиксируются, это, скорее всего, ошибки в диагностике. При подтверждении изменения группы крови в повторных анализах необходимо тщательно исследовать возможные причины.

Изменение группы крови при беременности

Чаще всего сообщения об изменении групповой принадлежности крови поступают от беременных женщин, которые находятся на учете в женской консультации и периодически сдают кровь для анализа. Действительно, группа крови может меняться у беременных. Однако очень важно отметить, что это ложная смена.

Она связана с тем, что организм будущей матери увеличивает выработку эритроцитов. При этом из-за ускоренного кроветворения возможно формирование клеток крови, которые имеют незначительное количество групповых антигенов на своей поверхности или они вовсе отсутствуют. В этот момент анализ на группу крови может показать ложный результат.

Это имеет крайне важное значение. Ведь если беременной женщине понадобится переливание крови, то его нужно проводить по «старой» группе крови (которая определялась до беременности). В противном случае возможно появление реакции гемагглютинации, т.е. склеивания эритроцитов и выпадение их в осадок. Подобная ситуация является жизнеугрожающей как для матери, так и для плода.

Смена группы крови при патологических состояниях

Группа крови и резус-фактор могут изменяться под воздействием генетических и инфекционных заболеваний, нарушающих кроветворение и повреждающих эритроциты. К таким заболеваниям относятся:

1. Заболевания крови (талассемия);
2. Опухоли костного мозга (лейкозы, гемобластозы, гематосаркома);
3. Вирусные инфекции (ВИЧ, вирусные гепатиты);
4. Бактериальные инфекции (чума, желтая лихорадка, тиф);
5. Паразитарные инфекции (малярия);
6. Отравления химическими веществами (нитраты, нитриты, анилиновые красители, кислоты, эфиры, бензин, этиловый спирт).

Эритроциты каждого человека имеют уникальную чувствительность к этим факторам. Поэтому при наличии заболеваний изменение группы крови или резус-фактора возможно, но не обязательно. Обычно такие изменения временные. После выздоровления система кроветворения восстанавливает полноценные кровяные клетки, которые были до болезни.

Необратимое изменение группы крови

Это становится возможным при полной трансплантации костного мозга. Пациенты, у которых диагностированы злокачественные опухоли костного мозга, нуждаются в его замене. В результате этой лечебной процедуры у человека появляется донорский орган, который продуцирует новые клетки крови.

Следует заметить, что доноров костного мозга подбирают очень тщательно. Пересаживаемый костный мозг должен максимально соответствовать костному мозгу реципиента. Поэтому чаще всего врачи останавливают свой выбор на донорах с такой же группой крови и резус-фактором, что и у реципиента.

Идиопатическая смена группы крови и резус-фактора

«Всю жизнь была одна группа, а теперь она изменилась» — возможно ли такое?

В медицине есть термин «идиопатические» для обозначения заболеваний с неясными причинами. Изменение группы крови также может быть отнесено к этой категории. Идиопатической сменой группы крови считаются случаи, когда причина изменения неизвестна.

Смена группы крови происходит без заметных симптомов, тихо и незаметно. Это позволяет предположить, что такие изменения не вредят здоровью человека.

Изменение группы крови из-за образа жизни

В мировой сети присутствует достаточное количество материалов от «просвещенных учителей», которые утверждают: «живите правильно и Ваша кровь постепенно будет менять свою группу от загрязненной четвертой, до очищенной первой». Ребята, это просто дичь… Пожалуйста, не видитесь на подобные наставления и будьте благоразумны – от образа жизни группа крови никогда не изменится.

К тому же «плохой» или «хорошей» группы крови и резус-фактора попросту не существует. Примером тому служат данные о группах крови известных личностей:

• IV группа — Христос (по анализу крови с Туринской плащанице), 35-й президент США Джон Кеннеди, Барак Обама, Мэрилин Монро, Джеки Чан, рок-музыкант Мик Джаггер, французский автогонщик Ален Прост;
• III группа — Пол Маккартни, японский кинорежиссер Акира Курасава, Альберт Эйнштейн, Джек Николсон, 36-й президент США Линдон Джонсон, Леонардо Ди`Каприо;
• II группа – актриса Гвинет Пэлтроу, Адольф Гитлер, Бритни Спирс, 37-й президент США Ричард Никсон, актриса Сара Мишель Геллар, музыкант Ринго Старр, 39-й президент США Джимми Картер, Джордж Буш старший, Кристина Риччи, Виктор Цой, Робин Уильямс;
• I группа – 40-й президент США Рональд Рейган, американский гангстер Аль Капоне, певец Элвис Пресли, Дмитрий Медведев, Михаил Горбачев, английская королева Елизавета II и её сын Чарльз, Владимир Путин, Дэвид и Виктория Бэкхем.

Несмотря на разные группы крови, все эти личности оставили неизгладимый след в мировой истории, в международной политике, в спорте и искусстве. Поэтому можно сделать вывод, что группа крови – это важная характеристика человеческого организма. Но она не определяет жизненный путь и характер человека, и тем более не изменяется под их влиянием.

Группа крови наряду с резус-фактором представляют собой генетические параметры, формируемые в процессе эмбрионального развития. Они не подвергаются самостоятельному изменению. В то же время существуют догадки, что меняется группа крови у человека в течение жизни, при беременности или после переливания. Медицинские специалисты утверждают, что это ошибочная гипотеза. Но люди продолжают доказывать обратное. Порождают теории единичные случаи получения ложных результатов лабораторных исследований по поводу групповой принадлежности.

Может ли меняться

Генетики утверждают, что резус-фактор остается неизменным на протяжении жизни. Однако по поводу другого наследуемого показателя крови — группы крови — существуют споры. В редких случаях, под влиянием серьезных факторов, может произойти изменение группы крови, что приводит к несоответствию лабораторных результатов. Это связано с незначительными проявлениями эритроцитов типов альфа и бета, определяющих групповую принадлежность.

Ложные результаты могут возникнуть в атипичных ситуациях, таких как прогрессирующие заболевания или беременность. У мужчин такие случаи встречаются крайне редко. Гормональные нарушения и патологические процессы могут искажать результаты исследований, и используемые методы не всегда выявляют истинные данные. Генетические характеристики в таких ситуациях остаются неизменными, независимо от пола и возраста пациента.

При переливании

Изменение группы крови в течение жизни даже после переливания невозможно, что обусловлено расположением или отсутствием на поверхности эритроцитов специальных антигенов A и B. За их формирование несут ответственность гены, передающиеся по наследству. У здоровых людей не могут измениться параметры крови — резус-фактор, группа и вырабатываемые антигены — по причине индивидуального строения ДНК.

При наличии патологических процессов, поражающих костный мозг и иммунную систему, может поменяться резус при переливании донорской крови. Такой риск возможен также в 12% случаев при трансплантации селезенки, костного мозга и печени, ответственных за утилизацию и формирование эритроцитов. Резус-фактор меняется из-за сбоя в иммунной системе. При пересадке органов или гибели костного мозга иммунокомпетентные клетки обновляются и могут перестать атаковать антигены, несущие информацию о другом резусе.

При беременности

У женщин во время беременности иногда изменяется группа крови. Это связано с увеличением костномозгового кроветворения и ростом эритроцитов, что снижает уровень агглютининов, необходимых для соединения красных кровяных клеток.

Определение белков, отвечающих за групповую принадлежность, становится сложнее. В результате лабораторные анализы могут показать изменение группы крови с II, III или IV на I. Однако на практике показатели не меняются, и женщина может получить неверные результаты из-за индивидуальных особенностей ее эритроцитов.

Если у родителей различается резус-фактор, может возникнуть резус-конфликт между матерью и плодом, что приведет к изменению резус-параметра у ребенка с положительного на отрицательный.

Почему возможно изменение

Установить групповую принадлежность можно с помощью склеивания эритроцитов. На стерильное стекло наливают небольшое количество сыворотки, содержащей агглютинины или антитела — A и B, α и β. После этого в реагент добавляют образец крови, объем которого должен быть в 10 раз меньше количества сыворотки. За реакцией агглютинации эритроцитов наблюдают в течение 5 минут под микроскопом. В результате можно выявить тип крови:

• отсутствие склеивания говорит о I группе, при которой антитела на эритроцитах полностью отсутствуют;
• при наличии положительной реакции с агглютининами A и α+β определяют II группу;
• сочетание B и α+β говорит о III типе;
• отсутствие α+β и наличие антител A и B свидетельствуют о IV форме.

Смена группы крови возможна только по причине слабого костномозгового формирования эритроцитов или отсутствия выработки антигенов. Если групповая принадлежность изменилась, то такое явление свидетельствует о наличии патологических процессов, в числе которых:

• злокачественные новообразования, лейкемия, гематосаркома;
• анемия Кули и другие патологии кроветворения;
• инфекции, поражающие костный мозг;
• беременность и патологические состояния, характеризующиеся повышенным синтезом эритроцитов.

В таких ситуациях методы лабораторных исследований не могут определить тип агглютининов. Поэтому при расшифровке результатов показатель группы крови на короткое время может меняться на ложный. Это не говорит о полной смене групповой принадлежности.

При некоторых инфекционных заболеваниях патогенные микроорганизмы начинают синтезировать бактериальные ферменты, трансформирующие структуру агглютинина A подобно антигену B. В результате меняются объемы белков, по которым определяется группа и резус крови. Такое явление приводит к ложной расшифровке результатов.

В клинической практике зафиксирован единичный случай в Австралии, когда одновременно поменялись генетические показатели. После пересадки печени у пациентки изменились параметры иммунной системы.

Ошибка в определении показателей

В 95-97% случаев изменения группы или резус-фактора крови вызваны ошибками в лабораторных исследованиях. К ним относятся:

• нарушение правил забора и транспортировки образцов;
• неверное введение сыворотки в пробу;
• ошибки в определении группы крови с ферментативными методами;
• использование просроченных реагентов или материалов;
• неправильная интерпретация результатов анализа.

Редкие ложные результаты могут возникать из-за низкой концентрации агглютиногенов, а также под воздействием онкологических заболеваний, патологий кроветворной и сердечно-сосудистой систем, и в период беременности.

Роль генетических факторов в изменении резус-фактора

Резус-фактор (Rh-фактор) является одним из ключевых антигенов, которые определяют группу крови человека. Он зависит от наличия или отсутствия специфического белка на поверхности эритроцитов. Ген, отвечающий за резус-фактор, расположен на 1-й хромосоме и имеет несколько аллелей, которые могут влиять на его экспрессию. Однако, несмотря на то что резус-фактор в основном считается постоянным на протяжении жизни, существуют определенные генетические факторы, которые могут привести к его изменению.

Во-первых, важно отметить, что резус-фактор наследуется по Mendel’s laws, что означает, что он передается от родителей к детям. Однако в редких случаях могут происходить мутации в генах, отвечающих за синтез резус-антигенов. Эти мутации могут привести к изменению резус-фактора у человека, что, в свою очередь, может повлиять на его совместимость с донорской кровью и на риск развития гемолитической болезни новорожденных.

Во-вторых, существуют случаи, когда резус-фактор может временно изменяться в результате различных физиологических состояний. Например, у некоторых людей может наблюдаться феномен “псевдорезус-фактора”, когда уровень резус-антигенов в крови колеблется в зависимости от состояния здоровья, инфекций или других факторов. Это может привести к ложным результатам при тестировании на резус-фактор, что особенно важно учитывать в медицинской практике.

Кроме того, генетические исследования показывают, что резус-фактор может изменяться под воздействием определенных заболеваний. Например, при некоторых формах лейкемии или других гематологических заболеваниях может происходить изменение антигенной структуры эритроцитов, что также может привести к изменению резус-фактора. Это подчеркивает важность регулярного мониторинга группы крови у пациентов с хроническими заболеваниями.

Таким образом, хотя резус-фактор в большинстве случаев остается стабильным на протяжении жизни, генетические факторы, мутации и физиологические изменения могут влиять на его уровень и структуру. Это подчеркивает необходимость внимательного подхода к тестированию и интерпретации результатов, особенно в клинической практике, где точность данных о группе крови имеет критическое значение.

Вопрос-ответ

Как резус-фактор определяется при рождении?

Резус-фактор определяется на основе наличия или отсутствия определенного белка на поверхности эритроцитов. Если белок присутствует, человек считается резус-положительным (Rh+), если отсутствует — резус-отрицательным (Rh-). Этот фактор наследуется от родителей и, как правило, остается неизменным на протяжении всей жизни.

Может ли резус-фактор измениться из-за медицинских процедур?

В редких случаях резус-фактор может временно измениться после определенных медицинских процедур, таких как переливание крови или трансплантация органов. Однако это не означает, что резус-фактор человека изменился навсегда; он может вернуться к исходному состоянию после завершения лечения.

Как резус-фактор влияет на беременность?

Резус-фактор может иметь значение в беременности, особенно если у матери резус-отрицательный фактор, а у плода резус-положительный. Это может привести к конфликту резус-факторов, что требует медицинского наблюдения и, возможно, лечения для предотвращения осложнений, таких как гемолитическая болезнь новорожденных.

Советы

СОВЕТ №1

Следите за своим здоровьем и регулярно проходите медицинские обследования. Изменения в резус-факторе могут быть связаны с различными заболеваниями или состояниями, поэтому важно быть внимательным к своему организму.

СОВЕТ №2

Обсуждайте с врачом любые изменения в вашем состоянии здоровья, особенно если планируете беременность. Знание вашего резус-фактора и его возможных изменений поможет избежать осложнений во время беременности и родов.

СОВЕТ №3

Если вы получили переливание крови или орган, обязательно сообщите об этом своему врачу. Переливания могут повлиять на резус-фактор, и важно иметь актуальную информацию для дальнейшего лечения.

СОВЕТ №4

Изучите информацию о резус-факторе и его значении для здоровья. Понимание этой темы поможет вам лучше ориентироваться в медицинских вопросах и принимать обоснованные решения о своем здоровье.